科學(xué)家利用近25年時間破解了一個“細(xì)胞謀殺案”,。順帶著，還解決了另一起“T細(xì)胞消失案”,。
從果蠅到小鼠,，再到人類，一系列證據(jù)表明,，一些自相殘殺的細(xì)胞們可能導(dǎo)致罕見的人類免疫缺陷,。而現(xiàn)在，這一發(fā)現(xiàn)可能為治療癌癥帶來新的希望,。
美國加州大學(xué)圣巴巴拉分校分子,、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授丹尼斯·蒙特爾稱，新研究將人們從非?；镜募?xì)胞生物學(xué),，帶到解釋人類疾病原理并利用這些知識展開癌癥治療。這中間的每一步,，都是一個重大發(fā)現(xiàn),，它們一并出現(xiàn)在《美國國家科學(xué)院院刊》上發(fā)表的一篇論文中,。
6—8個“罪犯”滅掉900個成員
“案件”的主角是Rac2基因和它編碼的蛋白質(zhì)。
Rac2是人類的3個Rac基因之一,。Rac家族在進(jìn)化中非常古老,。可以說,，它是細(xì)胞運動中幾乎通用的調(diào)節(jié)劑,。但早在20世紀(jì)90年代，蒙特爾就注意到Rac蛋白的一種過度活躍形式,，其僅僅是在果蠅卵室的少數(shù)細(xì)胞中表達(dá),，就破壞了整個組織：在6—8個細(xì)胞中表達(dá)這種活性Rac，就會殺死整個組織,，而該組織由大約900個細(xì)胞組成,。
為什么會這樣？它為何有這么大殺傷力,？
越來越多的證據(jù)表明,，細(xì)胞進(jìn)食（也稱為同類相食）與組織破壞有關(guān)。在正常的果蠅卵發(fā)育中有一個步驟,，其中某些細(xì)胞會吃掉它們的鄰居,。這種自相殘殺并不罕見：每秒鐘都有數(shù)百萬個舊紅細(xì)胞以這種方式從人體中消失。
Rac2正是這種相食過程的一個組成部分,，因為Rac會幫助進(jìn)食細(xì)胞包裹其目標(biāo),。
但蒙特爾團隊看到這個持續(xù)困擾人們25年的“舊案”破解時，依然疑惑：它是只發(fā)生在果蠅發(fā)育這個小眾領(lǐng)域嗎,？這一結(jié)果會擴大嗎,？
至關(guān)重要的T細(xì)胞消失了
在“舊案”取得突破的時候，蒙特爾在《血液》雜志上看到了一項有趣的研究,。這篇論文發(fā)現(xiàn),，3名完全無關(guān)的患有復(fù)發(fā)性感染的患者，竟然具有完全相同的突變,，該突變過度激活了血細(xì)胞中產(chǎn)生的Rac2蛋白,。蒙特爾意識到，自己實驗室在果蠅身上的最新發(fā)現(xiàn)可能會揭示這個謎團,。
患者的突變只是輕微激活,，但足以讓他們都遭受多種感染，最終需要骨髓移植,。血液檢查顯示,，這些患者幾乎沒有T細(xì)胞了，而這是一種對免疫系統(tǒng)至關(guān)重要的特殊白細(xì)胞,。
與此同時,，美國國立衛(wèi)生研究院一個團隊將Rac2突變插入小鼠體內(nèi),，發(fā)現(xiàn)同樣神秘的“T細(xì)胞消失案”發(fā)生。具有過度活躍Rac的T細(xì)胞在動物的骨髓中正常發(fā)育,，并遷移到胸腺,，在那里它們繼續(xù)成熟，沒有發(fā)生任何事故,。但后來它們突然消失了,。這帶來了新的謎團：是什么導(dǎo)致T細(xì)胞消失？
蒙特爾團隊發(fā)現(xiàn),，患者們的先天免疫細(xì)胞（如具有活性Rac2的中性粒細(xì)胞）正在吃掉T細(xì)胞,，就像具有活性Rac的果蠅細(xì)胞吃掉卵室一樣。他們又將注意力轉(zhuǎn)向比中性粒細(xì)胞更“貪婪”的巨噬細(xì)胞,。進(jìn)一步實驗觀察到,，具有過度活躍Rac的巨噬細(xì)胞，吃掉了更多的細(xì)胞,，這證實了研究團隊的假設(shè),。
反復(fù)地比照和研究后，團隊對人類患者“T細(xì)胞消失案”的最可能的解釋是：巨噬細(xì)胞“進(jìn)食”增加與T細(xì)胞本身的脆弱性增加相關(guān),。
這一次,，他們解決了一個人類醫(yī)學(xué)之謎。
“有能力就去殺死癌細(xì)胞吧”
這些影響終于在2020年1月擴大,。研究合作者梅根·莫里西將巨噬細(xì)胞編程為一種治療癌細(xì)胞的新方法CAR-M。因為莫里西發(fā)現(xiàn),，可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吃得更多,，而且，它們的這種能力會消耗并殺死整個癌細(xì)胞,。
換句話說,，這為臨床醫(yī)生提供一種方法：既然巨噬細(xì)胞有這個能力，那就可將修飾后的巨噬細(xì)胞用于集中攻擊癌細(xì)胞,。人們還不需要擔(dān)心這種工程細(xì)胞會吃掉患者重要的T細(xì)胞,，因為T細(xì)胞不會有活躍的Rac2突變。
目前大熱的CAR-T癌癥療法,，正是使用CAR受體和患者自身的T細(xì)胞來攻擊和破壞癌癥,。它對白血病和淋巴瘤等癌癥有效，但對乳腺癌,、肺癌和結(jié)腸癌幾乎無效,。CAR-M可算CAR-T的“新表親”，最近已進(jìn)入人體臨床試驗,，到目前為止,，都是安全的,。
研究人員已經(jīng)為這項技術(shù)申請了臨時專利RaceCAR-M，并邀請生物技術(shù)公司合作進(jìn)一步開發(fā),。團隊還需要探究,，RaceCAR-M療法究竟可成功靶向多少種癌癥。
這項了不起的研究,，幫助科學(xué)家破解了長期無法解釋的人類免疫缺陷的謎案,。有趣的是，“一個又一個謎團,，而Rac竟然是每個謎團的答案”,。最終，科學(xué)家成功利用新的知識,，增強了人類對付癌癥的武器包,。（記者 張夢然）
責(zé)任編輯：邢敏
